Die Strecke ist fast komplett befahrbar, nur ein 90 km langes Teilstück zwischen dem Panamakanal und Nordwest-Kolumbien, das durch den Isthmus von Darién führen soll, ist noch nicht fertiggestellt. Der Isthmus von Darien ist ein Gebiet undurchdringlichen, bergigen Urwaldes mit hoher Biodiversität. Die projektierte Fertigstellung des Teilstücks hat viele Gegner, die verschiedene Gründe vorbringen, wie den Schutz des Regenwaldes, der Lebensweisen der dortigen indigenen Völker, die Behinderung der Verbreitung der Maul- und Klauenseuche in Südamerika und des Drogenhandels aus Kolumbien nach Nordamerika.
Die Panamericana passiert viele Klimazonen, sowohl dichten Dschungel als auch Pässe des Hochgebirges. Außerdem durchquert sie 14 bis 19 verschiedene Staaten und ist deshalb weit entfernt von einer einheitlichen Beschilderung und auch Nutzbarkeit. So kann man Teile der Straße nur in der Trockenzeit befahren, in anderen ist die Benutzung das ganze Jahr über gefährlich. Die Jahresdurchschnittstemperatur reicht vom Gefrierpunkt bis zu über 25°C.